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2018年12月28日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《藥品醫(yī)療器械境外檢查管理規(guī)定》（以下簡稱《規(guī)定》），以規(guī)范藥品、醫(yī)療器械境外檢查工作，保證進(jìn)口藥品、醫(yī)療器械質(zhì)量。
國家藥監(jiān)局藥品監(jiān)管司司長袁林表示，《規(guī)定》發(fā)布實(shí)施，進(jìn)一步將進(jìn)口藥品的研發(fā)和生產(chǎn)環(huán)節(jié)同步納入監(jiān)管視野，“不管是國產(chǎn)藥品還是進(jìn)口藥品，在中國都需要遵循中國的法律法規(guī)，這意味著國內(nèi)外藥品企業(yè)被劃定到同一監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)中”。
將風(fēng)險(xiǎn)防控關(guān)口前移
2018年4月12日，國務(wù)院常務(wù)會(huì)議明確要求，加快創(chuàng)新藥進(jìn)口上市。將臨床試驗(yàn)申請由審批制改為到期默認(rèn)制，對進(jìn)口化學(xué)藥改為憑企業(yè)檢驗(yàn)結(jié)果通關(guān)，不再逐批強(qiáng)制檢驗(yàn)。同時(shí)要求強(qiáng)化質(zhì)量監(jiān)管，加強(qiáng)進(jìn)口藥品境外生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，嚴(yán)打制假售假。
袁林表示，為了深入落實(shí)國務(wù)院常務(wù)會(huì)議精神，2018年4月24日，國家藥監(jiān)局發(fā)布的《關(guān)于進(jìn)口化學(xué)藥品通關(guān)檢驗(yàn)有關(guān)事項(xiàng)的公告》明確，進(jìn)口化學(xué)原料藥及制劑（不含首次在中國銷售的化學(xué)藥品）在進(jìn)口時(shí)不再逐批強(qiáng)制檢驗(yàn)，口岸藥品檢驗(yàn)所不再對進(jìn)口化學(xué)藥品進(jìn)行口岸檢驗(yàn)。
有數(shù)據(jù)顯示，2017年我國從60個(gè)國家和地區(qū)進(jìn)口了58個(gè)海關(guān)編碼的藥品（僅指西藥制劑），估計(jì)貨值為172億美元，主要進(jìn)口來源國有德國、法國、意大利、瑞典和美國；2017年我國醫(yī)療器械進(jìn)口貨值約為205億美元，同比增長11.5%，主要進(jìn)口來源國有美國、德國、日本、墨西哥、愛爾蘭。
“對進(jìn)口藥品、醫(yī)療器械的境外檢查是國際通行規(guī)則，是保護(hù)國民用藥安全的重要舉措。境外檢查能將監(jiān)管關(guān)口進(jìn)一步前移，有效防控安全風(fēng)險(xiǎn)?！痹直硎荆惩鈾z查可幫助藥品監(jiān)管部門更好地做到“既開門、又過濾”。
中國醫(yī)療器械行業(yè)協(xié)會(huì)副會(huì)長姜峰也認(rèn)為，通過境外檢查能夠進(jìn)一步防范進(jìn)口產(chǎn)品監(jiān)管中的漏洞，守護(hù)人民群眾用藥用械安全。
《規(guī)定》明確，檢查任務(wù)的確定，需要綜合考慮藥品、醫(yī)療器械的注冊審評(píng)審批、監(jiān)督檢查、檢驗(yàn)、投訴舉報(bào)、不良反應(yīng)和不良事件監(jiān)測等多種風(fēng)險(xiǎn)因素，體現(xiàn)了基于風(fēng)險(xiǎn)的防控理念要求。
檢查結(jié)果評(píng)定采取風(fēng)險(xiǎn)綜合評(píng)估的原則，綜合考慮產(chǎn)品臨床需求、存在缺陷性質(zhì)、產(chǎn)品質(zhì)量偏離程度，以及對患者的傷害程度等因素進(jìn)行評(píng)定。對于檢查發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，國家藥監(jiān)局將立即采取處理措施。
鞏固境外檢查成果
國家藥監(jiān)局審核查驗(yàn)中心副主任董江萍告訴記者，全世界有監(jiān)管檢查能力的國家為維護(hù)本國公眾用藥用械質(zhì)量安全，一直加強(qiáng)對進(jìn)口藥品、醫(yī)療器械的境外研制和生產(chǎn)現(xiàn)場的檢查。2017年，我國藥品、醫(yī)療器械企業(yè)接受國外監(jiān)管機(jī)構(gòu)的境外檢查次數(shù)達(dá)80多次，涉及30多個(gè)國家和地區(qū)及國際組織。
我國藥監(jiān)部門早在2011年便首次組織開展對進(jìn)口藥品境外生產(chǎn)現(xiàn)場的檢查。截至目前，我國藥監(jiān)部門共派出116個(gè)檢查組，赴25個(gè)國家，對131個(gè)品種進(jìn)行檢查，共停止19個(gè)藥品的進(jìn)口，對境外制藥廠商起到了震懾作用。據(jù)悉，每年都有國外制藥企業(yè)因忌憚我國藥監(jiān)部門的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查而撤回在中國的注冊申請。
進(jìn)口醫(yī)療器械境外生產(chǎn)現(xiàn)場檢查開始于2015年。3年來，我國藥監(jiān)部門共派出24個(gè)檢查組赴13個(gè)國家，對45家企業(yè)共90個(gè)產(chǎn)品進(jìn)行檢查，對兩家涉嫌違法違規(guī)的企業(yè)采取了暫停進(jìn)口的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。
“8年來，國家藥監(jiān)部門開展境外檢查的實(shí)踐，積累了豐富的實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)，已逐步探索形成了一整套具有可操作性的檢查流程、基于風(fēng)險(xiǎn)控制的檢查組織模式，趨同國際標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)檢查規(guī)則和方法，《規(guī)定》的發(fā)布實(shí)施，是對以往成果總結(jié)和經(jīng)驗(yàn)的固化，對未來科學(xué)化、規(guī)范化實(shí)施檢查工作具有重要指導(dǎo)意義?！倍颊f。
據(jù)悉，《規(guī)定》同時(shí)參考了美國食品藥品管理局（美國FDA）的《國際檢查與旅行指南》、澳大利亞治療產(chǎn)品管理局的《境外藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP評(píng)估/檢查指南》以及新加坡衛(wèi)生科學(xué)管理局的《境外藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP符合性評(píng)估》等相關(guān)內(nèi)容，與國際監(jiān)管進(jìn)一步接軌。
將境外研發(fā)環(huán)節(jié)納入檢查
我國藥品監(jiān)管部門對國內(nèi)藥品注冊申請的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查始于2015年。根據(jù)監(jiān)管部門發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查階段性報(bào)告》（2015年7月~2017年6月），我國藥品監(jiān)管部門共派出185個(gè)檢查組對313個(gè)藥品注冊申請進(jìn)行了現(xiàn)場核查，有力地凈化了我國藥品研發(fā)環(huán)境。
袁林告訴記者，隨著我國藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度改革大力推進(jìn)，對境外臨床試驗(yàn)等研發(fā)環(huán)節(jié)的檢查提出了要求。2017年10月，中辦、國辦印發(fā)的《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》明確提出，“接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)”，在境外多中心取得的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，符合中國藥品醫(yī)療器械注冊相關(guān)要求的，可用于在中國申報(bào)注冊申請。
《規(guī)定》明確，藥品醫(yī)療器械境外檢查概念為確認(rèn)藥品、醫(yī)療器械境外研制、生產(chǎn)相關(guān)過程的真實(shí)性、可靠性和合規(guī)性實(shí)施的檢查。
在中國醫(yī)療器械行業(yè)協(xié)會(huì)副秘書長楊曉芳看來，將境外研發(fā)環(huán)節(jié)納入檢查是藥品、醫(yī)療器械監(jiān)管進(jìn)一步延伸的表現(xiàn)，體現(xiàn)了監(jiān)管進(jìn)步。隨著科學(xué)監(jiān)管理念的推進(jìn)，在藥品、醫(yī)療器械上市前，監(jiān)管部門已充分了解產(chǎn)品相關(guān)情況，監(jiān)管將會(huì)進(jìn)一步加強(qiáng)。“反過來，通過境外檢查可以借鑒先進(jìn)國家的管理經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)一步完善我國的法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)，提升我國監(jiān)管能力?！苯灞硎尽?/p>
此外，“與國內(nèi)企業(yè)需要接受的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查一樣，境外企業(yè)也要接受同樣的檢查，使監(jiān)管公平性得到有效保障?！睏顣苑颊f。
詮釋“最嚴(yán)格的監(jiān)管”
董江萍告訴記者，實(shí)施境外生產(chǎn)現(xiàn)場檢查有時(shí)會(huì)遇到企業(yè)以多種理由不配合檢查的情況。據(jù)統(tǒng)計(jì)，自境外生產(chǎn)現(xiàn)場檢查開展以來，我國藥品監(jiān)管部門共完成藥品檢查任務(wù)205個(gè)。截至目前，因企業(yè)拒絕檢查、主動(dòng)撤審、停產(chǎn)、搬遷、退審、不配合完成外事手續(xù)以及簽證等原因，未能實(shí)施的檢查任務(wù)多達(dá)47個(gè)。
針對以上情形，《規(guī)定》參照《藥品醫(yī)療器械飛行檢查辦法》及美國FDA最新發(fā)布的有關(guān)規(guī)范，將“持有人阻止或者2次推遲安排檢查的”“被檢查持有人拒不安排動(dòng)態(tài)生產(chǎn)”“不配合延伸檢查”等多種行為列入了拒絕阻礙檢查的條款，直接判定為“不符合要求”。
檢查結(jié)果處理措施區(qū)分了風(fēng)險(xiǎn)控制手段和立案調(diào)查處理兩種情形。對于采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施的，企業(yè)需在規(guī)定時(shí)限內(nèi)完成整改。如果在規(guī)定時(shí)限內(nèi)不能完成整改，企業(yè)應(yīng)當(dāng)提交詳細(xì)的整改進(jìn)度和后續(xù)計(jì)劃，“按時(shí)提交相應(yīng)的更新情況直至全部整改落實(shí)完畢”。在檢查中發(fā)現(xiàn)涉嫌違法違規(guī)的，《規(guī)定》明確，“檢查人員應(yīng)當(dāng)及時(shí)固定證據(jù)，國家局組織依法立案調(diào)查處理”。